Биология - P53 - Роль Mdm2 в регуляции функций p53
15 июля 2011Оглавление:
1. P53
2. Структура
3. Функции белка p53
4. Активация белка р53
5. Роль Mdm2 в регуляции функций p53
6. Гипотетические модели молекулярных механизмов активации белка p53
7. Роль p19ARF в увеличении концентрации р53
8. Действие белка p53
9. Полиморфизм белка p53. Белки-гомологи
При нормальных условиях в клетке экспрессируются и белок р53, и белок Mdm2. Функция белка Mdm2 первоначально была установлена у мышей, отсюда название Mdm2. Гомологичный ген человека HDM2 также является онкогеном.
N-концевой домен белка Mdm2 связывается с N-концевым трансактивирующим доменом белка р53. Таким образом, белок Mdm2 препятствует активирующему действию белка р53. Кроме того, комплекс Mdm2:р53 является ингибитором транскрипции.
Белок Mdm2 является ферментом группы E3 системы убиквитин-зависимого протеолиза, причём Mdm2 специфичен в отношении белка р53. Это означает, что белок Mdm2 катализирует перенос активированного убиквитина с фермента группы Е2 на белок р53. Таким образом, белок Mdm2 является Е3-лигазой. Маркированный убиквитином белок р53 является субстратом для 26S-протеасомы, которая осуществляет протеолиз молекул белка р53. В нестрессовых условиях постоянно образуется комплекс Mdm2:р53 и осуществляется протеолиз р53. Этим объясняется низкая концентрация р53 в клетке в отсутствие стресса. Центральная роль белка Mdm2 в деградации белка р53 подтверждается и тем фактом, что добавление к клеткам моноклональных антител к комплексу Mdm2:p53 приводит к значительному увеличению концентрации белка р53. Из приведённых рассуждений также понятно, что повышенная экспрессия белка Mdm2 является онкогенным фактором, а сам белок следует отнести к протоонкогенам. Кроме 26S-протеасомы протеолиз белка р53 может осуществляться цистеиновыми протеазами семейства С2, которые также известны как кальпаины.
Активированный белок р53 стимулирует экспрессию гена mdm2. Таким образом, для регуляции активности белка р53 существует механизм отрицательной обратной связи. Ген mdm2 является поздним геном среди тех, экспрессию которых стимулирует белок р53. Относительная трансактивирующая активность белка р53 в отношении mdm2 и остальных генов-мишеней р53 задаёт тот временной промежуток, в течение которого р53 может выполнять свои функции.
Функция белка Mdm2 в маркировании белка р53 для деградации, по-видимому, не является уникальной, так как связывание киназы JNK с белком р53 приводит к убиквитилированию и последующей деградации р53.
Просмотров: 18450
|
|