Биология - P53 - Гипотетические модели молекулярных механизмов активации белка p53
15 июля 2011Оглавление:
1. P53
2. Структура
3. Функции белка p53
4. Активация белка р53
5. Роль Mdm2 в регуляции функций p53
6. Гипотетические модели молекулярных механизмов активации белка p53
7. Роль p19ARF в увеличении концентрации р53
8. Действие белка p53
9. Полиморфизм белка p53. Белки-гомологи
Предложено несколько моделей молекулярных механизмов активации белка р53 . Данные модели сходны в том, что они учитывают центральную роль белка Mdm2 в регуляции состояния белка р53. Только первая из предлагаемых моделей получила наиболее полное подтверждение, тогда как остальные подтверждены только частично.
Подробно охарактеризована группа белков, которая включает киназы, родственные киназе PIK. Наиболее известным белком данной группы является белок АТМ. Белок АТМ и родственные ему белки группы PIK используют один домен для специфического связывания с двуцепочечным разрывом ДНК; при этом изменяется конформация всего белка, в том числе и второго домена, который обладает киназной активностью; связывание белка АТМ с двуцепочечным разрывом ДНК приводит к активации киназной активности белка. Киназа АТМ фосфорилирует белок р53 по остатку Ser15; киназа DNA-PK, другой белок рассматриваемой группы, фосфорилирует белок р53 по остаткам Ser15 и Ser37. Данные остатки серина, а также предполагаемые сайты фосфорилирования Thr18 и Ser20 располагаются в той части белка р53, которая взаимодействует с белком Mdm2. Предполагается, что в фосфорилированной форме белок р53 не взаимодействует с белком Mdm2, что увеличивает период полураспада белка р53 и, возможно, приводит к его активации. Также было показано, что для нормально функционирующей клетки одного двуцепочечного разрыва ДНК достаточно для активации белка р53 и остановки клеточного цикла.
Вторая гипотеза предполагает, что фосфорилируются остатки белка Mdm2, которые расположены в части белка, ответственной за связывание с белком р53. Результатом является диссоциация комплекса Mdm2:р53. Такой гипотетический сайт фосфорилирования был предложен на белке Mdm2 ; при этом предполагается роль киназы DNA-PK в фосфорилировании. Данная модель не исключает предыдущую.
Третья гипотеза предполагает, что фосфорилируется Mdm2, и это приводит к ингибированию Е3-лигазной активности белка. Комплекс Mdm2:p53 не диссоциирует, но одновременно белок р53 не маркируется для деградации.
Помимо рассмотренных посттрансляционных модификаций р53 подвергается ацетилированию и гликозилированию, что приводит к увеличению аффинности белка р53 к сайтам связывания в ДНК.
Просмотров: 18483
|
|