Биология - Антидепрессанты - Классы антидепрессантов

08 февраля 2011


Оглавление:
1. Антидепрессанты
2. История
3. Классификация
4. Классы антидепрессантов
5. Показания к применению антидепрессантов
6. Особенности действия



Ингибиторы моноаминоксидазы

Неизбирательные ингибиторы

Препарат амфетамина.

Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам первого поколения. Эти препараты необратимо блокируют оба типа моноаминоксидазы: МАО-А и МАО-Б. К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты, или так называемые «гидразиновые» ИМАО — ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина — транилципромин, паргилин.

Большинство препаратов из этой группы не сочетается с рядом других лекарственных средств из-за инактивирования ряда ферментов печени и требует соблюдения специальной диеты для предупреждения развития тираминового синдрома: стойкой артериальной гипертензии. К числу богатых тирамином продуктов, которые могут потенциировать этот эффект, относятся сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень, бананы. При применении неселективных неизбирательных ИМАО эти продукты из рациона следует исключить; не следует употреблять их в течение 14 дней после окончания приёма. В рационе должны быть только свежие продукты — в особенности это касается рыбы, мяса, птицы, потрохов. Развитие «сырного синдрома» связано с нарушением дезаминирования тирамина: в связи с таким нарушением происходит повышение артериального давления; кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы. Первым угрожающим симптомом является обычно резкая головная боль.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО используются достаточно редко. Это связано с их высокой токсичностью. Ингибиторы МАО обладают большим числом побочных эффектов, к ним относят головокружение, головную боль, задержку эякуляции и мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечеткое зрение, кожные сыпи, гепатотоксическое действие. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения.

Избирательные ингибиторы

Более новые средства этого класса — избирательные ингибиторы МАО-А либо МАО-B — применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Риск лекарственных взаимодействий при их приёме значительно ниже, чем при приёме неизбирательных ИМАО. Тем не менее, пациентам следует избегать большого количества пищи, содержащей тирамин; также следует избегать приёма симпатомиметиков. Избирательные ИМАО-А и избирательные ИМАО-B обладают значительно более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО. Их антидепрессивный эффект несколько слабее такового у трициклических антидепрессантов.

К побочным эффектам избирательных ИМАО относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов

Трициклические антидепрессанты

Тримипрамин — один из представителей трицикликов. Характерная особенность — три соединенных кольца.

Трициклические антидепрессанты, или трициклики, — это группа высокоэффективных антидепрессантов с меньшими по сравнению с ИМАО побочными эффектами, не требующие соблюдения специальной диеты. Наиболее частыми побочными действиями трициклических антидепрессантов являются холинолитические эффекты. К ним относятся сухость во рту, нечёткость зрения, запоры, затруднённое мочеиспускание, нарушения аккомодации, повышенное внутриглазное давление, тахикардия. Центральная антихолинергическая активность этих препаратов приводит к снижению когнитивных функций; в некоторых случаях, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической патологией, она может приводить к развитию делирия — состояния, проявляющегося спутанностью сознания, тревогой, дезориентировкой, зрительными галлюцинациями. Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности. Кроме того, к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка, ортостатическую гипотонию, эпизодическую гипертензию, головную боль, эйфорию, дрожь, тошноту, гипоманию и спутанность сознания, неврологические нарушения; злокачественный нейролептический синдром, неблагоприятное влияние на печень, аллергические кожные реакции, лейкопению, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушение секреции антидиуретического гормона, нарушения половой функции, тератогенный эффект; при длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие. При биполярном аффективном расстройстве приём ТЦА связан с существенным риском смены фаз.

Возникающие при приёме трициклических антидепрессантов нежелательные эффекты, взаимодействие со многими лекарственными средствами существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике. Согласно статистическим данным, пациенты часто принимают ТЦА в дозах ниже эффективных из-за непереносимости побочных действий или по причине недостаточного повышения дозировки клиницистами. Амитриптилин, наиболее часто назначаемый препарат из группы ТЦА, является стандартом, с которым обычно сравнивают эффективность и переносимость антидепрессантов новых классов. В то же время он ненамного эффективнее, чем другие антидепрессанты, и его потенциальная польза незначительно превышает неудовлетворительную переносимость.

Причиной, по которой трициклические антидепрессанты объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами, и трициклики, являющиеся вторичными аминами. Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитами третичных аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов амитриптилина.

Третичные амины

Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами, более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, тримипрамин, доксепин, дотиепин.

Доксепин — представитель третичных аминов. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой.
Вторичные амины

Вторичные амины, как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и α-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью.

Атипичные трициклики

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов.

К атипичным трицикликам относятся:

  • Транквилизатор альпразолам, являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта.
  • Антипаркинсонический препарат амантадин, являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика.
  • Противосудорожный препарат карбамазепин, являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика.
  • Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина — тиоридазин, левомепромазин, алимемазин; производных тиоксантена — хлорпротиксен, флупентиксол; производных дибензодиазепина — клозапин. Антидепрессивное действие эти препараты проявляют исключительно в малых дозах: за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи — механизма, противоположного угнетению дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
  • Препарат тианептин, являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения. На территории РФ этот препарат внесён в списки ПКУ вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства. Многие наркоманы пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти.
  • Препарат аминептин, являющийся трицикликом по строению, но имеющий особый механизм действия и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II.

Гетероциклические антидепрессанты

В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое строение и сходство по механизму действия с трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерации. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин. Условно в неё же можно отнести пирлиндол, метралиндол, миртазапин и миансерин, так как эти препараты тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами.

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

«Прозак» — торговое название флуоксетина. Это типичный представитель селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — это современная и сравнительно легко переносимая группа антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже. Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего. При лёгких и средних депрессиях селективные ингибиторы захвата серотонина сравнимы по эффективности с тетрациклическими антидепрессантами. При тяжёлых депрессиях они менее эффективны. Известные представители — флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флувоксамин.

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются гастроэнтерологические, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры. К побочным эффектам СИОЗС относятся также бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства. Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла». Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающей при приёме СИОЗС утраты мотивации, не являющейся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром имеет дозозависимый и обратимый при отмене характер, приводящий к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков. Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, кровотечение, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром. СИОЗС на позднем сроке беременности могут оказывать тератогенное действие. Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина — это современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Характерным свойством этой группы являются выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного действия. Известные представители этой группы — ребоксетин, атомоксетин. По данным некоторых исследований, эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

При применении ребоксетина могут возникать бессонница, головокружение, сухость во рту, тахикардия, ортостатическая гипотензия, затруднение мочеиспускания, запор, повышенное потоотделение, импотенция.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Венлафаксин выпускается в капсулах.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, или антидепрессанты «двойного действия», — это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты этой группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжелых депрессий. Известные представители этой группы — венлафаксин, дулоксетин, милнаципран.

Характер и частота побочных эффектов различных представителей этой группы существенно различаются; возможны побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, а также — при приёме венлафаксина и милнаципрана — со стороны мочеполовой системы. Сексуальные расстройства при применении венлафаксина встречаются не менее часто, чем при применении СИОЗС, связанном с высоким риском такого рода нарушений. Кроме того, при терапии венлафаксином возможно — особенно в начале лечения — возникновение таких побочных эффектов, как головные боли, психомоторное возбуждение, тревога, астения, гипертонус мышц, тремор, нарушения аккомодации, сухость во рту, снижение аппетита, диспепсия, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение уровня холестерина в плазме крови, кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек. Милнаципран, по причине его стимулирующего эффекта, нередко провоцирует тревогу и упорную бессонницу; тремор, повышение активности печёночных трансаминаз также ассоциируются с его приёмом. Тошнота, головокружение, сухость во рту, бессонница, сонливость, мидриаз, повышенное потоотделение, запоры встречаются с большей или меньшей частотой при приёме различных препаратов группы СИОЗСиН.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион. Отличительными особенностями бупропиона являются малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Важными особенностями бупропиона являются выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие, а также растормаживающее действие на либидо. В связи с этим бупропион часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов. В высоких дозах он может вызывать расстройства сна, беспокойство, тремор, судороги.

Агонисты рецепторов моноаминов

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению препараты миансерин и миртазапин. Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС. К таким эффектам относят, в частности, понижение либидо, аноргазмию, фригидность у женщин и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту, рвоту, понижение аппетита и анорексию, выпадение волос. В то же время НаССА обладают собственным спектром побочных действий, отличающимся от побочных эффектов, присущих СИОЗС. При приёме миртазапина чаще всего возникают заторможенность, сонливость, повышение аппетита, прибавка в весе; редко — отёки, тремор, судороги, головные боли, агранулоцитоз, ортостатическая гипотензия. Приём миансерина ассоциируется с сонливостью, артериальной гипотензией, нарушением функции печени, лейкопенией, тяжёлым агранулоцитозом, болями в суставах.

Специфические серотонинергические антидепрессанты

Специфические серотонинергические антидепрессанты — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными эффектами и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Химическая структура тразодона.

К препаратам этой группы относятся тразодон и его более новое производное нефазодон.

Антидепрессивная активность этих препаратов оценивается как умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли REM-сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице, а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА.

Специфической особенностью тразодона является также способность улучшать эректильную функцию у мужчин, вплоть до вызывания приапизма, не связанная с антидепрессивной активностью и реализующаяся при любом типе функционального нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.

К сожалению, у нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная гепатотоксичность, в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США.

После этого фирма-производитель нефазодона объявила об отзыве препарата из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не токсичность для печени, был бы весьма неплохим расширением арсенала антидепрессантов — он, в отличие от тразодона, не вызывает непроизвольных болезненных эрекций, обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления и в то же время обладает сильной антидепрессивной активностью.

Агонист мелатонинергических рецепторов и антагонист серотониновых 5-HT2C рецепторов

Агонист мелатонинергических рецепторов MT1 и MT2 и антагонист серотониновых 5-HT2C рецепторов агомелатин представляет собой антидепрессант, активный на валидированных моделях депрессии, равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса.



Просмотров: 37745


<<< Соматическая нервная система
Антипсихотические препараты >>>